Bei der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft, die von 20.-23.5.2009 in Leipzig stattfand, wurde die Bedeutung reaktiver Stoffwechselprodukte neu in den Vordergrund gerückt. Das Hauptaugenmerk lag dabei auf der Entwicklung diabetischer Spätschäden, die nicht nur für die PatientInnen enormes Leiden sondern auch einen wesentlichen Teil der mit Diabetes verbundenen Ausgaben im Gesundheitssystem verursachen.
Reaktive Metabolite entstehen besonders aus dem oxidativen Stoffwechsel mit der Bildung von Sauerstoff-Radikalen und aktiven Fettsäurederivaten. Darüber hinaus entstehen glukotoxische Metabolite im Rahmen eines fehlgeleiteten Kohlenhydratstoffwechsels. Von PD Dr. Angelika Bierhaus, Heidelberg, wurde an C. elegans gezeigt, dass Methylglyoxal, ein Nebenprodukt der Glykolyse, glukotoxische Effekte vermitteln kann, welche auch bei der diabetischen Neuropathie von Bedeutung sein könnten. Methylglyoxal-modifizierte Proteine sind Vorstufen von AGEs (advanced glycosylation end-products). Das Enzym das Methylglyoxal abbaut, die Glyoxylase-1, wird bei C. elegans im Alter deutlich weniger exprimiert wodurch Methylglyoxal nicht entsprechend entgiftet werden kann. Eine Folge davon ist die erhöhte Produktion von reaktiven Sauerstoffradikalen. Die vorgestellten Daten wiesen darauf hin, dass dieser Pathomechanismus auch bei der diabetischen Neuropathie von Bedeutung sein könnte. Eine Stimulation der Glyoxylase-Aktivität könnte demnach die Methylglyoxal-Konzentration reduzieren und die diabetische Neuropathie verhindern. Auch wenn die Anwendbarkeit dieses neuen therapeutischen Konzepts beim Menschen erst nachgewiesen werden muss, so geben die Daten berechtigte Hoffnung, in Zukunft eine neue Möglichkeit zur Prävention und Behandlung der diabetischen Polyneuropathie zur Verfügung zu haben.
Reaktive Metabolite mehrfach ungesättigter Fettsäuren sind als Entzündungsmediatoren seit langem bekannt und werden gemeinsam als "Eicosanoide" bezeichnet. Dazu gehören einerseits Prostaglandine, die meist aus der Arachidonsäure durch Aktivität der Cyclooxygenase (COX) und nachfolgender Enzyme gebildet werden. Es gibt zwei COX Isoenzyme, wobei die COX-1 ubiquitär exprimiert wird, während die COX-2 bei Entzündungsreaktionen induziert wird. Rezente Publikationen konnten zeigen, dass es sowohl bei Typ 1 als auch bei Typ 2 Diabetes eine COX-vermittelte Entzündungsreaktion gibt, wobei in Abhängigkeit von HbA1c stabile Metabolite von Prostaglandin F2 nachgewiesen wurden. Arbeiten in COX-2 Knockout-Mäusen zeigten, dass COX-2 bei der diabetischen Neuropathie eine entscheidende Rolle spielt. Während es bei Wildtyptieren zu einer ausgeprägten Verminderung der sensorischen und motorischen Nervenleitgeschwindigkeit kam, blieb diese bei COX-2-defizienten Mäusen erhalten. Auch waren COX-2 Knockout-Mäuse gegenüber der autonomen diabetischen Neuropathie geschützt. Auf Grund der kardialen Daten zu COX-2 Hemmern muss die Anwendbarkeit dieser Medikamente bei der diabetischen Neuropathie aber hinterfragt werden.
Nicht nur Produkte der COX sondern auch der Lipoxygenase (LO) stellen potente Botenstoffe dar, wie Lipoxine und Leukotriene. Eine erhöhte 12/15-LO Aktivität findet man bei der diabetischen Neuropathie und Nephropathie. Hingegen nimmt die 5-LO (nicht aber die 12/15-LO) eine wichtige Rolle bei der diabetischen Retinopathie ein. In einem Tiermodell waren 5-LO defiziente Mäuse praktisch vollständig vor der Entwicklung einer diabetischen Retinopathie geschützt. Lipoxygenasen sind aber offensichtlich nicht nur für die mikrovaskulären Komplikationen sondern auch für die Entwicklung der Atherosklerose bei Diabetes von Bedeutung. Hemmung der 12/15-LO Aktivität vermindert die Adhäsion von Monozyten an Endothelzellen und reduziert die Einwanderung von glatten Muskelzellen in die Gefäßwand. Demgegenüber födert die Überexpression von 12/15-LO die Atherosklerose in einem Mausmodell. Zusammenfassend könnten Hemmer der 12/15-LO aber auch der 5-LO in Zukunft mithelfen, mikro- und makrovaskuläre diabetische Komplikationen zu verhindern.
Reaktive Metabolite, die sich vom Kohlenhydrat- und Fettsäure-Stoffwechsel herleiten spielen demnach eine wichtige Rolle bei der Entwicklung diabetischer Spätkomplikationen. Da diese Stoffwechselwege von Enzymen gesteuert werden, die mit Medikamenten beeinflusst werden könnten, stehen wir am Anfang einer spannenden Entwicklung, die über eine optimale Stoffwechseleinstellung hinaus dazu beitragen kann, unsere Diabetes-PatientInnen vor Spätkomplikationen zu bewahren.
